乾隆元年（1736年），登进士第，选翰林庶吉士。散馆后，授翰林院编修。当时，乾隆皇帝命史馆官员每日呈进经史讲义，各抒己见，以考察其学问根底的深浅。蔡新呈进讲义数十篇，深得赞许。

　　乾隆五年（1740年），噶喇吧（今属印度尼西亚）发生荷兰殖民者屠杀华侨的惨案，史称“红溪惨案”。翌年，福建巡抚奏闻于朝，并请“禁止南洋商贩”以困之，朝臣意见不一。内阁学士方苞知道蔡新生长于闽南，且有经济策略，就写信征求蔡新的意见。蔡新在回信中认为，禁止通商有弊无利，只能引起沿海民众财物损失和闽粤两省财源困乏。因而主张“静加查察”，若噶喇吧继续迫害中国商人，那也只禁止与噶喇吧通贩，其余南洋诸国“听从民便”。方苞接受蔡新的意见，并向朝廷建议，遂得以实施。乾隆九年充江西副考官。

　　乾隆十年（1745年），蔡新奉命入直上书房，侍诸皇子讲读，并授翰林院侍讲。不久，奉命督学河南。督学期满后回京，仍直尚书房。皇帝知道他精通数学，懂得应用勾股弦原理进行开方的方法，命皇子于课余时间向蔡新学习数学。有一天，乾隆皇帝问蔡新：“阿哥（皇子）学算法，哪个学得好。”蔡新婉转地回答：“诸位阿哥天资都很聪明敏慧，学习日有进步，只是数学属课余兴趣，有不感兴趣的，只好由他去”。皇帝听了，认为蔡新因材施教，是合乎情理的。乾隆十一年督学河南，任满，仍值上书房。十七年，典江西乡试，任侍讲学士，日讲起居注官。未几，迁内阁学士，再晋工部右侍郎，调刑部。

　　乾隆二十二年（1757年）秋，蔡新以母老，乞请归养。归家后，接奉圣谕，命为内廷总师傅。蔡新上疏辞谢，请求留家奉母。又接乾隆皇帝亲笔谕示：“非命汝即来供职，待日后耳”。乾隆三十四年（1769年），兼理兵部尚书兼管国子监事务。不久，调任礼部尚书。赐紫禁城骑马，并照顾在澄怀园办事。乾隆四十一年（1776年），再兼理兵部尚书。时蔡新已69岁，乾隆手书“武库耆英”及红绒结顶冠服赐给他。乾隆四十五年（1780年），转为吏部尚书兼国子监事务，授协办大学士。乾隆四十六年十月（1776年），充《四库全书》馆正总裁之一。乾隆四十七年（1782年）五月，《四库全书》纂修基本完成，请假回乡修墓，奉旨给假一年，不必开缺。乾隆四十八年（1783年）六月，蔡新假满抵京。七月，授文华殿大学士，兼吏部尚书，赐“黄扉宿彦”匾额。

　　乾隆五十年（1785年）正月，蔡新已78岁，出席千叟宴，朝廷大臣中以蔡新年龄最高。二月，皇帝按例亲到辟雍（太学）讲学，蔡新以大学士统领国子监，坐讲《易经》中“天行健，君子以自强不息”。众讲官依次讲授。乾隆御制《辟雍诗》，中有句“蔡新或备伯兄行”，并自注“若今之群臣，孰可当三老五更之席者，独大学士蔡新长予4岁，或可居兄事之列”。蔡新悚惶局促，礼毕后，面恳乞休。皇帝允许以原官致仕，加授太子太师，令驿站车马送回漳浦，沿途所经地方官在20里以内照料护行，御制诗章以宠其行，诗中有“不忍言留合令归，及归临别又依依”之句。在朝同僚、门生及部属也都赋诗，为他送行。

　　清嘉庆元年（1796年），蔡新已89岁。嘉庆皇帝御书“绿野恒春”匾额赐给蔡新，并赐蔡新子本俊官内阁中书。嘉庆四年（1799年）十二月，蔡新卒于家（位于漳浦县大南坂，现名为蔡新故居），享寿92岁。晋赠太傅，赐祭葬，谥文恭。